2019年11月15日，百濟(jì)神州公司的BTK抑制劑澤布替尼(zanubrutinib)正式獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)。如今澤布替尼成為中國(guó)制藥史上首個(gè)完全由中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲批的抗癌新藥。這意味著中國(guó)擁有核心專利的新藥開始走出去。

　　2019年11月15日，百濟(jì)神州公司的BTK抑制劑澤布替尼(zanubrutinib)正式獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)。這標(biāo)志著澤布替尼成為中國(guó)制藥史上首個(gè)完全由中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲批的抗癌新藥。澤布替尼獲得成功的消息很快進(jìn)入微博熱搜前10名，短短時(shí)間內(nèi)就獲得了1.4億的閱讀量、1.6萬(wàn)的討論，引發(fā)全社會(huì)的關(guān)注。

　　“過去，在抗腫瘤藥領(lǐng)域的新藥，我國(guó)大概90%都是依賴進(jìn)口。對(duì)于擁有專利的進(jìn)口新藥，因?yàn)閲?guó)外手持專利而掌握了定價(jià)權(quán)，所以進(jìn)口藥的價(jià)格一般都非常高。”百濟(jì)神州公司總裁吳曉濱表示，如今百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼在FDA獲批，成為第一個(gè)我國(guó)企業(yè)自主研發(fā)并在FDA獲批的抗癌新藥。這意味著中國(guó)自己擁有核心專利的新藥開始走出去。

　　投入百億元研發(fā)新藥

　　上市企業(yè)百濟(jì)神州公司多年來(lái)專注于用于癌癥治療的創(chuàng)新型分子靶向和免疫腫瘤藥物的開發(fā)和商業(yè)化，最近三年累計(jì)投入近百億元進(jìn)行新藥研發(fā)，并積極進(jìn)行專利布局。

　　據(jù)國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》2018調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2012年淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤全球發(fā)病約為45萬(wàn)人。在目前已知的淋巴瘤70多個(gè)亞型中，套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)侵襲性較強(qiáng)，中位生存期僅為三至四年。淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是全球范圍內(nèi)發(fā)病率增速最快的惡性腫瘤之一。多數(shù)患者在確診時(shí)已處于疾病晚期，面臨著治療手段有限、預(yù)后不良的困境。

　　基于此，2012年6月，百濟(jì)神州的研究團(tuán)隊(duì)正式對(duì)BTK開發(fā)項(xiàng)目立項(xiàng)，經(jīng)過一系列篩選與測(cè)試，最終在500多個(gè)化合物中，選定了最終候選分子，為其編號(hào)BGB-3111，意為百濟(jì)神州成立后做出的第3111個(gè)化合物。澤布替尼的主要發(fā)明人之一、百濟(jì)神州化學(xué)研發(fā)負(fù)責(zé)人王志偉博士介紹，立項(xiàng)之初，他們的目標(biāo)就是要做一個(gè)選擇性高、對(duì)靶點(diǎn)抑制非常專一的化合物。“我們通過優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，希望將BTK靶點(diǎn)的特異性結(jié)合率達(dá)到最大化，并最大程度減少脫靶現(xiàn)象，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。同時(shí)，通過工藝上的一系列改進(jìn)，力求讓藥物在體內(nèi)更好地被吸收。”王志偉表示。

　　功夫不負(fù)有心人，經(jīng)過多年的潛心研發(fā)，百濟(jì)神州的研發(fā)人員研發(fā)出一款新型強(qiáng)效BTK小分子抑制劑——澤布替尼。據(jù)了解，在針對(duì)多種B細(xì)胞惡性腫瘤的一系列臨床試驗(yàn)中，澤布替尼顯示了良好的療效及安全性，具備成為全球同類最佳(best-in-class)藥物的潛力。“其中，在針對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)中，84%接受澤布替尼治療的患者達(dá)到了總體緩解。”百濟(jì)神州品牌部負(fù)責(zé)人呂磊向中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)報(bào)記者介紹。

　　2019年11月15日，百濟(jì)神州宣布，其自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼(英文商品名：BRUKINSA?)通過FDA加速批準(zhǔn)，獲批的適應(yīng)癥是成人套細(xì)胞淋巴瘤(既往接受過至少一項(xiàng)療法)。國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心審查員房長(zhǎng)進(jìn)告訴中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)報(bào)記者，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的新藥審批流程是目前世界上公認(rèn)最嚴(yán)格和最先進(jìn)的程序，此前并沒有中國(guó)原創(chuàng)新藥獲得過FDA批準(zhǔn)。因此，澤布替尼的成功獲批具有里程碑式的意義。

　　專利保護(hù)揚(yáng)帆起航

　　目前已上市的BTK抑制劑，除了百濟(jì)神州的澤布替尼外，還有依魯替尼和阿卡替尼。依魯替尼于2017年8月在中國(guó)獲批上市，阿卡替尼還未在國(guó)內(nèi)上市。據(jù)了解，國(guó)內(nèi)企業(yè)已有一些依魯替尼人體生物等效性方面的研究，比如杭州中美華東制藥有限公司，但由于這些藥物仍然在專利保護(hù)期限內(nèi)，因此國(guó)內(nèi)還沒有相關(guān)仿制藥。

　　房長(zhǎng)進(jìn)介紹，原創(chuàng)新藥和仿制藥最大的區(qū)別在于是否具有核心專利保護(hù)，原創(chuàng)新藥在保護(hù)期限內(nèi)，其他人未經(jīng)專利權(quán)人許可，不得仿制，但是專利一旦到期，其他企業(yè)則有機(jī)會(huì)進(jìn)行仿制藥申報(bào)。不過，新藥研發(fā)困難重重，從化合物合成、篩選到臨床研究等都面臨風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。

　　那么，澤布替尼的核心專利布局如何?房長(zhǎng)進(jìn)經(jīng)過專利檢索后發(fā)現(xiàn)，澤布替尼的核心專利是其化合物，即“作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的稠合雜環(huán)化合物”(專利號(hào)：ZL201480003692)。其同族專利申請(qǐng)也已經(jīng)在美國(guó)、歐洲、日本、韓國(guó)等多個(gè)國(guó)家或地區(qū)獲得授權(quán)。從已公開的專利申請(qǐng)來(lái)看，百濟(jì)神州還提交了有關(guān)晶體、用途發(fā)明的專利申請(qǐng)。

　　房長(zhǎng)進(jìn)解釋說(shuō)，澤布替尼由于研發(fā)時(shí)間較晚，很多專利申請(qǐng)?zhí)幱谏形垂_狀態(tài)，但已公開的包括化合物、晶體、用途發(fā)明等多種類型的發(fā)明專利申請(qǐng)，相信隨著澤布替尼研究的繼續(xù)深入以及更多專利申請(qǐng)的陸續(xù)公開，澤布替尼的專利保護(hù)也將更加完善。

　　業(yè)內(nèi)人士表示，專利不僅體現(xiàn)企業(yè)的創(chuàng)新能力，還彰顯其在市場(chǎng)中的競(jìng)爭(zhēng)地位。對(duì)創(chuàng)新藥進(jìn)行專利布局歷來(lái)受到相關(guān)企業(yè)的重視。在專利布局方面，以2013年11月上市的依魯替尼為例，僅美國(guó)FDA橙皮書就收錄了32件專利，研發(fā)公司對(duì)依魯替尼核心產(chǎn)品進(jìn)行了重點(diǎn)布局，提交了多件關(guān)于通式、具體化合物及其制劑、治療方法等的專利申請(qǐng);在此基礎(chǔ)上，從晶型變化、制備方法、擴(kuò)展適應(yīng)癥等多個(gè)維度進(jìn)行廣撒網(wǎng)式外圍專利布局，以實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品多角度的專利保護(hù)。

　　值得一提的是，“目前，國(guó)內(nèi)也有多家企業(yè)申報(bào)了BTK抑制劑新藥，包括恒瑞醫(yī)藥、人福醫(yī)藥、浙江導(dǎo)明醫(yī)藥、艾森生物等多家藥企，均申請(qǐng)了BTK靶向新藥的臨床試驗(yàn)，相信隨著更多本土企業(yè)持續(xù)的研發(fā)投入，也會(huì)給BTK抑制劑發(fā)展和國(guó)內(nèi)患者帶來(lái)更多希望。”不過，房長(zhǎng)進(jìn)提醒相關(guān)企業(yè)，在研發(fā)投入前，應(yīng)該做好充分的專利風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，比如是否侵犯他人專利權(quán)，自身研發(fā)成果的可專利性，以及獲得專利權(quán)后的專利穩(wěn)定性等，這些都是需要提前考慮的因素。

　　加速落地未來(lái)可期

　　業(yè)內(nèi)人士表示，目前已經(jīng)有治療成年套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)藥物上市，如強(qiáng)生聯(lián)合艾伯維公司開發(fā)的依魯替尼以及阿斯利康公司的阿卡替尼，因此澤布替尼能夠脫穎而出本身就說(shuō)明了其療效的優(yōu)越性。

　　事實(shí)上，澤布替尼從研發(fā)到獲批實(shí)屬不易。百濟(jì)神州高級(jí)副總裁汪來(lái)介紹，澤布替尼研發(fā)過程經(jīng)歷較為漫長(zhǎng)，2012年百濟(jì)神州對(duì)澤布替尼開始立項(xiàng)，大約半年后即在2013年1月合成了BGB-3111化合物。從合成化合物到臨床試驗(yàn)也花了很長(zhǎng)時(shí)間：澤布替尼于2014年8月在澳大利亞展開人體試驗(yàn);2016年7月展開中國(guó)臨床試驗(yàn);2017年1月展開全球的三期臨床試驗(yàn);2018年8月把數(shù)據(jù)全部整合在一起，遞交給中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局并被受理;2019年7月遞交美國(guó)FDA，并于最近獲得FDA的批準(zhǔn)。

　　澤布替尼從研發(fā)、臨床到獲批充滿各種風(fēng)險(xiǎn)和不確定性。房長(zhǎng)進(jìn)認(rèn)為，其中的風(fēng)險(xiǎn)和不確定性主要體現(xiàn)在，新藥研發(fā)包括早期的靶標(biāo)確定、活性化合物的篩選與合成，這一過程一般為2年至3年，有的長(zhǎng)達(dá)3年至5年，隨后是臨床前研究，評(píng)估化合物的安全性。只有該化合物順利通過安全性評(píng)估，新藥研發(fā)企業(yè)才能征集志愿者，進(jìn)行臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步獲得該藥物的安全性、有效性，以及與其他藥物相互作用關(guān)系等信息。

　　根據(jù)FDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，一期臨床通過率一般為70%，二期臨床通過率一般為33%，其中最主要的三期臨床通過率僅有25%~30%。如此看來(lái)，澤布替尼能夠通過美國(guó)FDA新藥審批上市是非常不易的。業(yè)內(nèi)人士表示，臨床研究通常是研發(fā)企業(yè)投入時(shí)間、經(jīng)濟(jì)成本最多的階段，但只有很少一部分化合物可以最終被批準(zhǔn)用于臨床治療，成為真正的藥物。

　　房長(zhǎng)進(jìn)認(rèn)為，未來(lái)隨著澤布替尼落地，很可能在BTK抑制劑領(lǐng)域占據(jù)重要一席，再加上這款藥物是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)原創(chuàng)新藥，其意義重大，并且澤布替尼也已經(jīng)被我國(guó)藥品審評(píng)中心(CDE)納入優(yōu)先審評(píng)通道，相信未來(lái)將很快在中國(guó)上市造福國(guó)內(nèi)患者。